BRAFTOVI® und MEKTOVI®
Therapie kompakt
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Wirksamkeit
Das metastasierte Kolorektalkarzinom kann in deutlich mehr molekulare Subtypen unterteilt werden als noch vor wenigen Jahren angenommen.1 Die BRAFV600E-Mutation gilt dabei als therapeutische Herausforderung, zumal sie mit einer schnellen Progression der Erkrankung und einem kurzen Gesamtüberleben assoziiert ist.2,3 Insbesondere nach systemischer Vortherapie fehlen wirksame Therapieansätze.4-12 Chemotherapie-basierte Regime weisen nur sehr limitierte Effektivität auf, mit einem medianen Gesamtüberleben, das in der Regel ein halbes Jahr nicht übersteigt. Ein Therapieansatz basierend auf einer BRAF-Inhibitor-Monotherapie zeigte unbefriedigende Ergebnisse.13-16 Hingegen vermutete man ausgehend von Daten von Phase-I- und -II-Studien eine verbesserte Wirksamkeit, wenn der BRAF-Inhibitor mit einer Blockade des EGF-Rezeptors kombiniert wird.14,17,18
Die BEACON-Studie
Die BEACON-Studie ist die erste Phase-III-Studie für Patienten mit metastasiertem BRAFV600E-mutiertem Kolorektalkarzinom. Im Rahmen eines dreiarmigen Designs wurde die zielgerichtete Kombination aus dem BRAF-Inhibitor BRAFTOVI® (Encorafenib) und dem anti-EGFR-Antikörper Cetuximab mit und ohne den MEK-Inhibitor Binimetinib nach ein bis zwei systemischen Vorbehandlungen gegenüber Chemotherapie (FOLFIRI oder Irinotecan) plus Cetuximab evaluiert. Die Ergebnisse wurden basierend auf einer vordefinierten Primäranalyse publiziert.19
Studiendesign
Die offene, multizentrische Phase-III-Studie schloss Patienten mit metastasiertem BRAFV600E-mutiertem Kolorektalkarzinom ein, die eine Krankheitsprogression nach einer oder zwei vorherigen systemischen Therapien aufwiesen.19
Die Randomisierung von 665 Patienten erfolgte im Verhältnis 1:1:1 in folgende Therapiearme:
- Therapiegruppe mit Zweifachblockade (n = 220): Encorafenib (300 mg QD) und Cetuximab
- Therapiegruppe mit Dreifachblockade (n = 224): Encorafenib (300 mg QD) plus Binimetinib (45 mg BID) und Cetuximab
- Chemotherapie(CTx)-basierte Kontrollgruppe (n = 221): Cetuximab und Irinotecan oder Cetuximab und FOLFIRI (Folinsäure, Fluorouracil, und Irinotecan)
Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die Gesamtansprechrate (ORR) in der Therapiegruppe unter Dreifachblockade verglichen mit der Kontrollgruppe.* Die Studie war auf den hauptsekundären Endpunkt – Gesamtüberleben in der Therapiegruppe mit Zweifachblockade gegenüber der Kontrollgruppe – gepowert. Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderem das progressionsfreie Überleben (PFS), die Dauer des Ansprechens (DoR) und die Sicherheit im Vergleich zwischen Drei- oder Zweifachblockade gegenüber der Kontrolle.19
Ergebnisse
Deutliche Überlegenheit hinsichtlich OS, PFS und ORR
Bereits in der vordefinierten Primäranalyse nach 7,8 Monaten medianem Follow-Up war das mediane OS unter Zweifachblockade mit 8,4 Monaten gegenüber 5,4 Monaten in der CTx-basierten Kontrolle signifikant erhöht (p < 0,001).19 Der Anfang 2021 im J. Clin. Oncol. publizierte zweite Datenschnitt nach einem medianen Follow-up von 12,8 Monaten zeigte für die Zweifachblockade ein medianes OS von 9,3 vs. 5,9 Monaten in der Kontrollgruppe (Abbildung 1).20 Das mediane OS unter Encorafenib plus Cetuximab ist somit auf Basis des zweiten Datenschnitts gegenüber der Kontrollbehandlung um mehr als 3 Monate verlängert und das Risiko zu Versterben um 39 % reduziert (HR = 0,61; 95 % KI: 0,48-0,77). Das mediane PFS unter Zweifachblockade lag mit 4,3 Monaten (95 % KI: 4,1 – 5,4) deutlich über dem der CTx-basierten Kontrollgruppe (1,5 Monate; 95 % KI: 1,5 – 1,9), wie auch die ORR mit 20 % (95 % KI: 15-25) vs. 2 % (95 % KI: < 1‑5).20
Gesamtüberleben unter der Zweifachblockade Encorafenib + Cetuximab im Vergleich zu Chemotherapie-basierter Kontrolle, basierend auf dem 2. Datenschnitt der BEACON-CRC-Studie. Modifiziert nach [20]
Handhabbares Verträglichkeitsprofil
Die Daten zur Verträglichkeit der Zweifachblockade sind konsistent mit dem in der Primäranalyse berichteten Profil.19,20 Gemäß des zweiten Datenschnittes entwickelten unter Zweifachblockade 57 % der Patienten (n=216) unerwünschte Ereignisse der Grade ≥ 3, während dies im Kontrollarm auf 64 % der Patienten zutraf. Die mediane Therapiedauer unter Zweifachblockade lag mit 19 Wochen deutlich höher als in der Kontrollgruppe (7 Wochen). Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen unter Zweifachblockade (alle Grade) zählten: abnormer Kreatininwert (54 %), abnormer Hämoglobinwert (39 %), Übelkeit (38 %), Diarrhoe (38 %), Fatigue (33 %), verminderter Appetit (31 %) und akneiforme Dermatitis (30 %). Die Rate der primär auf unerwünschte Ereignisse zurückzuführenden Behandlungsabbrüche betrug unter Zweifachblockade 9 % vs. 11 % im Kontrollarm.20
Fazit
Die Kombination aus BRAFTOVI® und Cetuximab resultierte in einem signifikant längeren Gesamtüberleben und einer signifikant höheren Gesamtansprechrate verglichen mit der Chemotherapie-basierten Kontrolle bestehend aus Cetuximab plus Irinotecan-, oder Cetuximab plus FOLFIRI-Therapie bei Patienten mit BRAFV600E-mutiertem metastasiertem Kolorektalkarzinom nach vorheriger systemischer Therapie. Insgesamt konnte anhand der BEACON-Studie erstmals ein Überlebensvorteil für eine Chemotherapie-freie, zielgerichtete Therapie bei Patienten mit metastasiertem BRAFV600E-mutiertem Kolorektalkarzinom nachgewiesen werden.19,20
Die Publikation der Primäranalyse der BEACON Studie finden Sie hier: Vollpublikation
Den Volltext zur Publikation des 2. Datenschnitts der BEACON Studie finden Sie hier: Vollpublikation
Fußnoten, Abkürzungen und Referenzen
* Ergebnisse der primären Wirksamkeitsendpunkte: OS der Therapiegruppe unter Dreifachblockade: 9,0 Monate (95 %-KI: 8,0 – 11,4); ORR der Therapiegruppe unter Dreifachblockade: 26 % (95 %-KI: 18 – 35)
** medianes Follow-Up für Gesamtüberleben: 7,8 Monate in allen drei Therapiegruppen
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DE-BRH-09-23-2300005