BRAFTOVI^® und MEKTOVI^®

Der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg und die BRAF^V600E-Mutation

 

Bedeutung der MAPK-Signaltransduktion

Mitogen-aktivierte Proteinkinasen(MAPK)-Signalwege sind Schlüsselkomponenten einer Reihe essenzieller Signaltransduktionswege, die Prozesse wie Zellproliferation, Zelldifferenzierung sowie Zelltod regulieren, und umfassen mindestens drei in Serie geschaltete Proteinkinasen.⁴ Hierzu zählt der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg, dessen Aktivierung über spezifische extrazelluläre Stimuli erfolgt.^4,5 Der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg spielt in vielen onkologischen Prozessen und unter anderem auch beim fortgeschrittenen NSCLC eine zentrale Rolle.^5,6

 

Unkontrollierte Aktivierung bei BRAF-Mutationen

Alterationen im BRAF-Gen sind in etwa 7–8% der soliden Tumoren nachgewiesen, vorwiegend bei Schilddrüsenkrebs, Melanom, kolorektalem Karzinom, Ovarialkarzinom und NSCLC.⁷ Beim NSCLC machen BRAF-Mutationen etwa 3–5% aller Fälle aus und etwa die Hälfte dieser Mutationen sind aktivierende Mutationen, bei denen eine Substitution der Aminosäure Valin (V) durch Glutamat (E) am Kodon 600 (V600E) erfolgt.⁶ Diese Mutation führt zu einer dauerhaften Aktivierung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs, unabhängig von der Bindung extrazellulärer Liganden, wodurch es zu einem unkontrollierten Tumorwachstum kommt.⁷

Die kombinierte Inhibition von BRAF und MEK anschaulich erklärt

 

BRAFTOVI^® (Encorafenib) ist ein hoch-selektiver, ATP-kompetitiver RAF-Kinase-Inhibitor mit einer IC50 von 0,35 nM für BRAF^V600E. Dank einer 15-mal längeren Dissoziations-Halbwertszeit von über 30 Stunden bietet BRAFTOVI^® im Vergleich zu anderen zugelassenen BRAF-Inhibitoren eine verlängerte Hemmung des pERK und unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg effektiv in Tumorzellen mit BRAF-Mutationen (V600E, D und K).^1,5,a

MEKTOVI^® hat eine 5-mal kürzere Eliminationshalbwertszeit innerhalb der anderen zugelassenen MEK-Inhibitoren (Binimetinib: 8,7h; Cobimetinib: 44h; Trametinib: 90h).⁵ Dank dieser kurzen Halbwertszeit, kann Binimetinib (MEKTOVI^®) dazu beitragen, die Toxizität nach einer Dosisunterbrechung schneller zu beseitigen und die Wirksamkeit der Kombination weiter zu steigern.²

 

Die gleichzeitige Hemmung von zwei Kinasen des MAPK-Signalwegs durch BRAFTOVI^® + MEKTOVI^® zeigte in klinischen Studien eine gute Wirksamkeit bei gut handhabbarer Verträglichkeit. ^*,1,6,8-10

Fußnoten, Abkürzungen und Referenzen

* Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen unter BRAFTOVI^®+MEKTOVI^® (≥20%, NSCLC) zählten: Übelkeit (Grad 1/2: 47%, Grad ≥3: 3%), Durchfall (Grad 1/2: 39%; Grad ≥3: 4%), Fatigue (Grad 1/2: 30%; Grad ≥3: 2%) und Erbrechen (Grad1/2: 28%; Grad ≥3: 1%). Nur jeweils zwei Patienten brachen die Therapie aufgrund von Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen ab.1,3,6,8

a Es kann keine direkte Verbindung zwischen den pharmakologischen Eigenschaften der Moleküle bzw. in-vitro Daten und ihrer klinischen Wirksamkeit und Sicherheit hergestellt werden.

b Basierend auf in-vitro-Daten aus Melanom-Zelllinien.

c Die Dissoziations-Halbwertszeit ist die Zeit, in der die Hälfte der Inhibitor-Moleküle von den BRAF-Proteinen dissoziieren.

d Die Eliminationshalbwertszeit gibt die Zeitspanne an, in der die Plasmakonzentration um die Hälfte abnimmt.

e BRAFTOVI^® in Kombination mit MEKTOVI^® verbessert die Toxizität einer BRAFTOVI^®-Monotherapie und ermöglicht höhere Dosen von BRAFTOVI^® (Melanom).⁹

 

ATP, Adenosintriphosphat; BRAF, v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B; IC50,-maximale inhibitorische Konzentration; MAPK, Mitogen-aktivierte Proteinkinase; MEK, Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase; MoA, mode of action; NSCLC, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; PK/PD Pharmokokinetik/Pharmakodynamik; pERK, phosphorylated extracellular signal-regulated kinase; RAS, Ratten-Sarkoma Protoonkogen G-Protein; RAF, Ratten -Fibrosarkom-Proteinkinase

1 Fachinformation BRAFTOVI^®, Pierre Fabre Médicament, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/braftovi

2 Koelblinger P, et al. Curr Opin Oncol 2018;30(2):125–133

3 Fachinformation MEKTOVI^®, Pierre Fabre Médicament, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mektovi

4 Trojaniello C et al. Encorafenib in combination with binimetinib for unresectable metastatic melanoma with BRAF mutation. Expert Rev Clin Pharmacol 2019;12(3):259–266.

5 Heinzerling L et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management. ESMO Open 2019;4(3):e000491.

6 Riely GJ, et al. J Clin Oncol 2023;41(21):3700–3711.

7 Tsamis I, et al. Clin Transl Oncol. 2023;25(1):10-20.

8 Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2024;204:114073.

9 Dummer R, et al. Lancet Oncol 2018;19(5):603–615.

10 Ascierto PA, et al. Eur J Cancer 2020;126:33–44.